比美替尼binimetinib联合治疗BRAF突变黑色素瘤的效果如何？

是选择性MEK1/2激酶抑制剂，核心作用机制是通过阻断RAS-RAF-MEK-ERK信号通路中的MEK激酶活性，抑制下游ERK的磷酸化激活，从而阻断携带BRAF V600突变的肿瘤细胞异常增殖信号传导。2018年它获美国FDA获批联合恩考芬尼用于治疗携带BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤，是目前BRAF突变黑色素瘤一线治疗的标准联合方案。

　　在全球关键Ⅲ期COLUMBUS研究中，577名携带BRAF V600突变的晚期黑色素瘤患者，分别接受比美替尼联合恩考芬尼、维莫非尼单药治疗，结果显示，联合治疗组的中位无进展生存期达到14.9个月，显著优于维莫非尼单药组的7.3个月，疾病进展风险降低53%；中位总生存期达到33.6个月，显著优于单药组的16.9个月，客观缓解率达到63%，其中完全缓解率达到16%。5年长期随访数据显示，联合治疗组的5年总生存率达到35%，远高于传统单药BRAF抑制剂不足20%的5年生存率，部分实现完全缓解的患者甚至获得了临床治愈的长期生存结局。

　　除了黑色素瘤之外，比美替尼联合恩考芬尼在BRAF V600E突变转移性结直肠癌治疗中也显示出明确获益。BEACON Ⅲ期研究数据显示，针对既往接受过1-2线系统治疗失败的BRAF V600E突变转移性结直肠癌患者，双靶向联合治疗的中位总生存期达到9.3个月，显著优于伊立替康联合西妥昔单抗对照组的5.9个月，客观缓解率达到26%，显著改善了这类既往预后极差的结直肠癌患者的生存结局。

　　临床用药细节上，比美替尼的推荐标准剂量为45mg每日两次，间隔约12小时口服，可与或不与食物同服。如果用药期间出现2级不良反应，暂停用药直至恢复至0-1级，然后以30mg每日两次的剂量重启治疗；如果再次出现不良反应，永久终止治疗。最常见的1-2级不良反应是乏力、腹泻、外周水肿、痤疮样皮疹，3级及以上不良反应包括肌酸激酶（CK）升高、高血压，用药前1个月建议每2周复查一次CK，后续每月复查一次。需要特别注意的是，比美替尼要避免和强效CYP3A4抑制剂联用，确需联用时要将剂量下调至30mg每日两次，避免血药浓度异常升高。

　　目前比美替尼联合恩考芬尼已经被国际指南列为BRAF V600突变晚期黑色素瘤的一线优先推荐方案，和传统化疗、单药BRAF抑制剂相比，实现了疗效和安全性的双重提升，显著延长了晚期黑色素瘤患者的长期生存时间。