使用瑞司美替罗Resmetirom生活方式干预及长期用药对肝脏炎症和脂肪变性的改善作用

是 FDA 于 2024 年 3 月 14 日加速批准的首款用于代谢相关脂肪性肝炎（MASH，既往称 NASH）的口服药物，适应症为伴有中重度肝纤维化（F2–F3 期）、非肝硬化的成人 MASH 患者，须与饮食和运动联合使用。其作用机制为选择性肝脏甲状腺激素受体 β（THR-β）激动剂，在肝脏内降低肝内甘油三酯蓄积、改善脂质代谢。

　　关键证据来自 54 个月、随机、双盲、安慰剂对照的 III 期 MAESTRO-NASH 研究（NCT03900429），共 888 例经活检确认 MASH 伴 F2–F3 纤维化且 NAS 评分 ≥4 的患者，随机接受安慰剂、瑞司美替罗 80 mg 或 100 mg 每日一次，并辅以营养与运动指导。第 12 个月肝活检的主要终点显示：在“MASH 缓解且纤维化不恶化”方面，80 mg 组为 26%–27%、100 mg 组为 36%（安慰剂 9%–13%）；在“纤维化改善至少一期且 MASH 不恶化”方面，80 mg 组为 23%、100 mg 组为 28%（安慰剂 13%–15%），差异均具统计学意义。

　　除组织学改善外，瑞司美替罗还带来代谢获益：治疗组低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）较基线下降约 14%–16%，而安慰剂组基本无变化；转氨酶（ALT/AST）自第 3 个月起较安慰剂组下降更明显。由于 MASH 通常进展缓慢，能在治疗 1 年内于相当比例患者中实现肝炎消退与纤维化改善，临床意义显著。

　　生活方式干预是治疗的基石。FDA 强调瑞司美替罗须与饮食和运动联合，单纯依赖药物而忽视减重、控糖、降脂等生活方式改变难以获得最佳肝脏结局。长期用药方面，该药通过加速批准通道获批，要求以正在进行的 54 个月确证性研究来验证临床获益（如肝相关结局）。说明书中常见不良反应为腹泻和恶心，多于治疗初期出现且为轻中度；警示包括药物性肝毒性和胆囊相关事件（胆石症、胆囊炎、胆道胰腺炎），并应避免用于失代偿期肝硬化。与他汀等合用时需注意潜在药物相互作用。

　　总之，瑞司美替罗为合并中重度纤维化的 MASH 成人提供了首个可直接改善肝脏炎症与脂肪变性的靶向药物，但其疗效的巩固高度依赖长期、规范的生活方式干预与按方案的肝酶及胆囊监测。