卡博替尼 Cabozantinib 的作用机制是什么，靶向治疗原理是什么？

（Cabozantinib）是 Exelixis 公司研发的多靶点受体酪氨酸激酶小分子抑制剂，国内获批剂型包含片剂与胶囊剂，获批适应症覆盖转移性甲状腺髓样癌、晚期肾细胞癌、索拉非尼治疗失败后的晚期肝细胞癌。

　　卡博替尼区别于单靶点靶向药物的核心属性为多通路激酶阻断，可竞争性结合细胞内酪氨酸激酶的 ATP 结合位点，抑制十余种与肿瘤增殖、血管新生、病灶侵袭转移高度相关的激酶受体，核心作用靶点分为三大类。第一类为血管生成相关靶点，包含 VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3，血管内皮生长因子受体持续激活会促使肿瘤组织新生大量异常血管，为肿瘤细胞输送氧气与营养物质，卡博替尼结合受体后阻断下游 RAS/RAF 信号通路，抑制血管内皮细胞增殖、迁移，缩减肿瘤供血血管密度，切断肿瘤病灶的营养供给，实现 “饿死肿瘤细胞” 的靶向血管管控效果。第二类为肿瘤侵袭转移核心靶点 MET 与 AXL，MET 受体被肝细胞生长因子激活后，会提升肿瘤细胞的运动能力、侵袭能力，同时介导实体瘤产生靶向药物耐药；AXL激酶持续活化能够重塑肿瘤微环境，帮助癌细胞逃逸机体免疫细胞杀伤，卡博替尼同步阻断 MET、AXL两条通路，抑制癌细胞突破基底膜、向周围组织浸润以及远处脏器转移，同时逆转多种靶向药产生的获得性耐药。第三类辅助调控靶点，涵盖RET、KIT、FLT3、ROS1、TIE2等激酶，RET突变是甲状腺髓样癌发病的驱动基因突变，KIT异常活化参与肾癌、肝癌的肿瘤细胞无限增殖过程，多靶点同步抑制可覆盖不同实体瘤的驱动突变类型，也是卡博替尼具备广谱抗肿瘤活性的底层机制。

　　从整体靶向治疗原理层面分析，传统化疗药物无差别杀伤分裂旺盛的正常细胞与肿瘤细胞，毒副作用较强；而卡博替尼属于精准靶向治疗药物，依托肿瘤细胞存在激酶异常持续激活的分子特征，只针对性作用于发生异常活化的酪氨酸激酶分子，对正常组织稳态表达的激酶抑制作用微弱，实现治疗作用的靶向聚焦。该药物的靶向治疗分为三重作用路径，一是直接细胞毒性调控，阻断肿瘤细胞内部增殖信号传导，阻滞癌细胞细胞周期，诱导肿瘤细胞发生凋亡；二是间质微环境调控，抑制肿瘤基质细胞、血管内皮细胞活化，重塑免疫抑制性肿瘤微环境，提升机体自身抗肿瘤免疫细胞的浸润效率；三是转移进程阻断，压制癌细胞上皮间质转化过程，降低循环肿瘤细胞存活概率，减少远处转移灶的形成概率。

　　参考来源：

　　1. CABOMETYX 原厂官方药理机制公示文件；

　　2. 2. 中国医药信息查询平台卡博替尼药品说明书；

　　3. 3.FDA 卡博替尼新药审批药理综述档案；

　　4. 4.Exelixis 公开的卡博替尼临床前药理研究报告
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