瑞派替尼Ripretinib剂量递增方案、皮肤癌筛查及与舒尼替尼对比

　瑞派替尼（Qinlock，ripretinib）是开关控制型KIT/PDGFRA激酶抑制剂，2020年获FDA批准用于既往接受过包括伊马替尼在内至少3种激酶抑制剂的晚期胃肠道间质瘤（GIST）成人患者。标准剂量为150 mg口服、每日一次，随餐或不随餐均可，每日大致固定时间服用。

　　剂量递增方案：在INVICTUS等关键研究中，患者在150 mg每日一次出现影像学进展后，可在研究方案下递增至150 mg每日两次以延续获益。临床实践中，若一线剂量下疾病进展且耐受良好，经医生评估可考虑剂量递增至150 mg每日两次；若必须联用中效CYP3A诱导剂，也需将给药频率由每日一次增至每日两次，并在停用诱导剂14天后恢复每日一次。

　　皮肤癌筛查：瑞派替尼可增加新发原发性皮肤恶性肿瘤风险。INVICTUS研究中皮肤鳞状细胞癌（cuSCC）发生率4.7%（中位发生时间4.6个月），汇总安全性人群cuSCC 7%、角化棘皮瘤1.9%、黑色素瘤2.4%（汇总0.9%）。因此治疗开始前及治疗期间须规律进行皮肤科评估，可疑皮损行切除并送皮肤病理，通常无需因皮肤病灶而减量或停药。

　　其他监测：掌跖红肿综合征（PPES）在INVICTUS中1–2级占21%，按严重程度暂停并同量或减量恢复；高血压（1–3级14%，3级7%）须控制达标后方可起始；用药前及期间以超声/MUGA评估左室射血分数，3–4级左室收缩功能障碍须永久停药；择期手术前至少停药1周、大手术后至少2周且伤口愈合后再用。

　　与舒尼替尼（sunitinib）头对头对比：INTRIGUE是一项在伊马替尼耐药/不耐受的二线晚期GIST中开展的随机III期研究（瑞派替尼226例 vs 舒尼替尼227例）。主要终点PFS未达优效（中位8.0 vs 8.3个月，HR 1.05），但在KIT外显子11亚组中瑞派替尼8.3 vs 7.0个月；客观缓解率瑞派替尼更高（总体21.7% vs 17.6%，外显子11亚组23.9% vs 14.6%）。安全性上瑞派替尼3–4级治疗相关不良事件更少（26.5% vs 55.2%），尤其3–4级高血压8.5% vs 26.7%、掌跖综合征1.3% vs 10.0%、中性粒细胞减少0% vs 6.3%，提示其耐受性更优。特定ctDNA亚组（KIT外显子11合并17/18突变）中瑞派替尼PFS达14.2 vs 1.5个月，差异显著。